Tre frecce contro il tallone d’Achille del tumore al colon-retto



QUATTRO giorni di ricerca, formazione, comunicazione. E scambio: di dati, strategie risultati, numeri e intuizioni tra oncologi, gastroenterologi, patologi, chirurghi e ricercatori impegnati nella cura dei tumore del tratto digerente. É l’ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019 (in corso dal 3 al 6 luglio a Barcellona), il 21° Congresso mondiale della Società europea di oncologia medica: un meeting che riunisce ogni anno migliaia di partecipanti di 90 paesi, tutti impegnati a invertire le attuali statistiche che classificano le neoplasie gastrointestinali come le principali cause di morte per cancro nel mondo. Perché l’obiettivo è sempre lo stesso in oncologia: prolungare la sopravvivenza dei pazienti, il più possibile, e farlo al meglio, facendo pagare ai pazienti prezzi sempre più bassi in termini di qualità della vita.

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Tre è meglio di uno
Tra gli studi più importanti presentati oggi a Barcellona vi è BEACON CRC (CRC sta per colon-rectal cancer). Si tratta di uno studio internazionale, randomizzato che utilizza una tripletta di farmaci – encorafenib (un inibitore BRAF), binimetinib (un inibitore di un’altra proteina MEK) e cetuximab (un anticorpo anti-EGFR) – contro il tumore coloratale metastatico con mutazione BRAF, una variante responsabile di una forma di cancro molto aggressiva che riguarda il 15% circa dei pazienti metastatici. “Sono dati importanti e che aspettavamo da tempo – dice a Oncoline Chiara Cremolini, oncologa all’ospedale Santa Chiara di Pisa e ricercatrice all’università pisana, tra i molti ricercatori e medici italiani presenti a Barcellona. “I pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto BRCA mutato – spiega Cremolini – hanno prognosi particolarmente infauste, la loro sopravvivenza media rispetto agli altri pazienti metastatici è molto ridotta: 12 mesi contro 30 mesi”. Lo studio BEACON ha coinvolto oltre 200 centri in tutto il mondo e ha reclutato 665 pazienti con mutazione BRAF V600E (V600E è la più frequente mutazione BRAF) resistenti a uno o due terapie standard precedenti. I pazienti sono stati randomizzati, cioè sono stati casualmente trattati o con la tripletta di farmaci o con la doppietta encorafenib e cetuxima, o con terapie standard. Ebbene la combinazione a tre ha portato a una sopravvivenza globale mediana di 9 mesi rispetto ai 5,4 mesi associati al trattamento standard, e la percentuale di risposta obiettiva alla tripletta è stata del 26% rispetto al 2% della cura standard. La sopravvivenza mediana globale della doppietta di farmaci, invece, è stata di 8,4 mesi. “I tumori con mutazione BRAF rispondono molto poco ai trattamenti”, riprende Cremolini: “La mutazione BRAF è l’origine dell’aggressività del tumore, ma anche il suo tallone d’Achille”. Ma se a Paride fu sufficiente una sola freccia avvelenata ben mirata contro l’unico punto vulnerabile dell’eroe per ucciderlo, ai ricercatori ne sono servite tre, ma hanno funzionato. “La domanda iniziale che ci si è posti – spiega l’oncologa – è stata: se blocco con un farmaco la mutazione BRAF, riesco ad allungare la vita dei pazienti? E la risposta è no, non in maniera significativa, perché il farmaco che inibisce BRAF da solo non funziona. Allora si è pensato di combinare tre farmaci: quello che blocca BRAF, più quello che blocca EGFR e quello che blocca MEK, diretti cioè contro tre bersagli all’interno della cellula tumorale”.

Una buona tollerabilità
La terapia combinata a tre è stata generalmente ben tollerata dai pazienti e non sono stati registrati effetti collaterali inattesi, hanno dichiarato gli autori. Eventi avversi gravi o molto gravi si sono osservati nel 58% dei pazienti trattati con tripletta, nel 50% di quelli inseriti nel gruppo della doppietta e nel 61% dei pazienti in terapia standard. Attualmente l’idea è di applicare la terapia a tre nei pazienti con mutazione BRAF quando le cure standard hanno già fallito. Ma è in corso uno studio, ANCHOR-CRC, che ne sta indagando gli effetti come trattamento di prima linea in questi pazienti.

Terapia: flessibile è meglio
Tra le tante altre ricerche presentate a Barcellona ce n’è anche una che ha riguardato regonafenib, un farmaco utilizzato da tempo contro il carcinoma metastatico del colon-retto dei pazienti refrattari ad altri trattamenti. “I dati – sintetizza Cremolini – dicono che cambiando lo schema di somministrazione, e cioè utilizzando dosi più basse e più flessibili di farmaco, si possono ridurre gli effetti tossici senza modificarne l’efficacia”. Il regonafenib è un inibitore della protein-chinasi: agisce bloccando alcuni enzimi importanti per garantire l’afflusso di sangue (cioè ossigeno e nutrimento) al cancro, e di conseguenza contrastando la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali. Il fatto è che, come dicono gli stessi autori della ricerca, l’uso di questa molecola nella pratica clinica viene limitato per gli eventi avversi che può provocare, per esempio debolezza, riduzione dell’appetito, sindrome mano-piede, infezioni, aumento della pressione sanguigna. Lo studio ha arruolato 299 pazienti in una dozzina di ospedali di Spagna, Francia e Italia, che sono stati randomizzati in tre gruppi: il gruppo dose standard che ha seguito lo schema tipico della cura con regonafenib (cioè 160 milligrammi al giorno per 3 settimane, seguite da una settimana senza terapia), il gruppo a dose ridotta (120 milligrammi al giorno di farmaco per tre settimane seguite da una settimana di riposo), e infine il gruppo dose intermittente (ovvero quello dei pazienti che hanno assunto 160 milligrammi al giorno di medicinale per una settimana seguita da una settimana senza assunzione del medicinale). La durata media del trattamento è stata di 3,2 mesi nel gruppo standard, 3,7 nel gruppo a dose ridotta e 3,8 in quello intermittente. La sopravvivenza media libera da progressione non è stata diversa tra i gruppi: circa 2 mesi. Però il dosaggio più flessibile ha ridotto gli effetti collaterali. “Sebbene non sia stata raggiunta la significatività statistica – hanno dichiarato gli autori – abbiamo osservato una riduzione nel numero di alcuni effetti collaterali che possono essere molto fastidiosi per i pazienti”.


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